Celulomica

Estrategias terapéuticas para el nuevo milenio. Celulomica: clones, células troncales y tejidos bioartificiales

(Síntesis)

Miranda Gálvez Gabriel Vidblain

La diversificación de células embrionarias está estrechamente ligada con el resultado de las células troncales. Dichas células tienen la capacidad de auto regenerarse durante toda la vida de un individuo, es decir, tienen la capacidad de dividirse y originar células troncales. Este tipo de células, inicialmente, son totipotenciales, que en otras palabras, son células que pueden especializarse en cualquier linaje específico del organismo.

En 1970, tras un experimento, John Gurdon, demostró que un tipo celular adulto especializado contiene toda la información genética necesaria para formar un nuevo organismo. Para ello, extrajo el núcleo de una célula cutánea de una rana adulta y lo introdujo en un óvulo fecundado, obteniendo el desarrollo de un renacuajo y posteriormente una rana adulta. 

Siguiendo el mismo modelo, Wilmut trasplantó el núcleo de una célula epitelial, procedente de una glándula mamaria, a un óvulo enucleado (sin núcleo) para crear el clon de  la oveja Dolly.

Las técnicas de clonaje y reprogramación celular, más adelante resultarían en el desarrollo de terapia celular, ambas solventarían los problemas de inmunocompatibilidad y rechazo de órganos. 

Cómo se mencionó anteriormente, las células del ser humano tienen la capacidad de regenerarse, sin embargo, cuando el daño es irreparable el tejido u órgano debe ser remplazado. 

Por otra parte, la técnica de tejidos u órganos es limitada debido a la falta de donantes y compatibilidad entre órganos de la misma especie o de tejidos entre diferentes especies.

Pese a ello, la medicina regenerativa surge como alternativa, tanto para la reparación de órganos como para su reemplazamiento bajo un modelo de cuatro fases:  

1.    Reproducción de mecanismos de reparación.

2.    Implantación de tejidos u órganos compatibles

3.    Utilización de tecnologías para rejuvenecer tejidos deteriorados.

4.    Aplicación de nanotecnología para reconstruir órganos. 

Dentro de la terapia celular, las células utilizadas, células cutáneas como por ejemplo, deben ser disponibles y libres de patógenos, de tal manera que ofrezca la investigación in vitro e inclusive como fuente de células destinadas a trasplantes y/o terapia regenerativa.

Las células troncales pueden proliferar en un medio de cultivo y dar lugar a células especializadas mejor conocidas como células pluripotenciales. Se entiende como célula pluripotencial a la célula capaz de dar lugar a cualquiera de los tipos celulares derivados de las tres capas embrionarias. 

Actualmente las células pluripotenciales pueden extraerse de diversas fuentes del cuerpo humano para diversas circunstancias, un claro ejemplo de ello son las células de la médula ósea que no solo mantienen en número de células sanguíneas, sino también pueden contribuir al mantenimiento de las células musculares, neuronas, hepatocitos, entre otros. 

Incluso células ya especializadas pueden ser reprogramadas y re direccionadas a un sitio de interés, en caso de que exista uno, de manera que pueda llevase a cabo un proceso de inversión en el estado diferenciado y pueda, posteriormente, formar células troncales pluripotenciales disponibles para cualquier emergencia o daño.  

Referencia:

García Barreno Pedro. (2007). Estrategias terapéuticas para el nuevo milenio. Celulomica: clones, células troncales y tejidos bioartificiales. Revistas de la real academia de ciencias exactas; física natural. 9:231-24 pp.

Tipos celulares

Teoría celular

Teoría Celular

(Síntesis)

Miranda Gálvez Gabriel Vidblain

En el siglo XVII, tras la invención del microscopio por Leeuwenhoek, el hombre fue capaz de observar, por primera vez, la unidad funcional que distinguía al ser vivo de la materia inerte,  denominada, por el microscopista inglés, Robert Hook, como célula. Siendo el primer investigador en difundir imágenes, a partir del tejido del corcho, en una colección llamada Micrographia. 

Sin embargo, los primeros lentes que utilizaban los microscopios alteraban las imágenes, produciendo, en los investigadores, la especulación de entes fantásticos. La aberración cromática, llamada así a este defecto, con el transcurso del tiempo, fue erradicada y posteriormente, el microscopio, sufrió transformaciones que lo perfeccionaron. 

A mediados del siglo XVII y a partir del descubrimiento de un mundo microscópico, surgieron diversas interrogantes, relacionadas al origen de los seres vivos que, los propios investigadores pretendieron responder. De esta manera existieron dos grandes deducciones que, probablemente, dieron lugar al comienzo de esta teoría. 

La primera, propuesta por Albretch von Haller,  sustentaba que la fibra era la unidad fundamental de un organismo y siendo, por ende, la encargada de todas sus funciones; mientras que, la segunda, establecida por Georges Louis Leclerc, citaba la existencia de “moldes interiores” dotados de vida, que conformaban al organismo.

Este acontecimiento abría paso a la antaña teoría de la generación espontánea qué, el naturalista italiano, Spallanzani, contradecía, junto a otros  investigadores, incluido Louis Pasteur, con la idea de que los seres vivos resultaban de otro ser vivo preexistente. 

Actualmente se les considera al botánico Mathias Schleiden y al zoólogo Theodor Schwann los creadores de la teoría celular, debido a que con sus observaciones en tejidos animales y vegetales identificaron a la célula como la estructura arquitectónica de todos los seres vivos y posteriormente con la unidad vital de los mismos, siendo así el primer y segundo postulado de dicha teoría. 

Más adelante, se retomaría la idea de Spallanzani, aplicado al origen de las células, conformando el tercer y último postulado, reconociendo a Virchow como su autor:  Toda célula procede de otra célula

Según Schleiden y Schwann, la célula se componía de una membrana que delimitaba al protoplasma (citoplasma), que podía poseer diversas formas, desde alveolar hasta granular. No fue posible, sino hasta finales del siglo XIX, que se identificaron los demás orgánulos, como por ejemplo, el ergastoplasma (retículo endoplásmico), el núcleo por Robert Brown, las mitocondrias por Carl Benda y el aparato de Golgi, cuyo nombre a honor de su descubridor: Camillio Golgi. Posteriormente se identificó el nucléolo y dentro de este filamentos, que Walter Fleming denominó cromatina, para después, observar y definir la mitosis. 

Por otra parte, el tejido nervioso  invalidaba el postulado de la teoría celular, que dado por su fragilidad para manipularlo y su complejidad impidió que formara parte de esta. En 1877 Golgi descubrió “la reacción negra”, que permitió observar una célula nerviosa individualmente, de manera que, se analizaran e identificaran cada uno de sus procesos. Para 1981, Waldeyer nombró a este tipo de células neuronas y desde entonces se conoce como teoría neuronal.

Santiago Ramón y Cajal,  neuroanatomista español, fue defensor de dicha teoría, sino hasta la introducción del microscopio electrónico, demostrando este que el sistema nervioso también se encontraba conformado por células individuales e independientes. Lo que permitió la validez de la teoría celular. 

No hace mucho, tras el descubrimiento del ADN, se añadió un cuarto postulado que dicta que toda célula es encargada de portar y heredar  la información a la progenie. 

En conclusión, con la teoría celular fue posible contar con un esquema básico y con una unidad para el estudio de las principales facetas de los seres vivos: la estructura, la función y el origen.

Referencia:

Mazzarello-Paolo. (2000). La historia de la teoría celular, un concepto unificador. Elementos, ciencia y cultura 7:1-7 pp.

Apotosis y senescencia celular

La apoptosis y la senescencia celular: mecanismos supresores de tumores

(Síntesis)

Miranda Gálvez Gabriel Vidblain

Los organismos evolucionados desarrollaron mecanismos para prevenir el desarrollo de tumores, tales como la senescencia y la apoptosis. Las funciones de diferenciación (apoptosis) y proliferación, en seres pluricelulares, se encuentran mediadas bajo un control. De lo contrario la célula comienza a proliferar desenfrenadamente dando como resultado cáncer. 

La senescencia celular es el proceso por el cual se detiene, irreversiblemente, el crecimiento de la célula, sin embargo, estudios recientes acuñan el término senescencia replicativa al proceso por el cual el telómero se acorta. 

Los principios de la senescencia replicativa se basan en mecanismos bioquímicos involucrados en la replicación de DNA, siendo más explícito, por cada ciclo celular, especialmente en la fase S, la célula no produce una enzima encargada de la síntesis de DNA telomérico, provocando dicho acortamiento. 

Sin embargo otros daños del DNA pueden originar senescencia replicativa prematura, tal como en el caso de las células con el síndrome de Werner.

Estímulos mitogénicos, sobreexpresión de factores de transcripción, tal como el E2F1, y numerosos agentes que inhiben la compactación de la cromatina inducen senescencia. E2F1 es un factor de transcripción multifuncional que es regulado por la proteína supresora del retinoblastoma y es muy importante para la transcripción de muchos genes involucrados en la síntesis de DNA.

Por su parte, la modificación en la estructura de la cromatina puede eliminar el silenciamiento de genes mediados, alterando la diferenciación celular y el crecimiento celular, consecuentemente originando cáncer. Daños telomericos y daños en el DNA pueden originar mutaciones, aberraciones cromosómicas e inestabilidad genómica.

Ahora bien, la apoptosis es el proceso por el cual las células cancerígenas, o bien, potencialmente dañinas, muren y se destruyen.   La apoptosis es un proceso natural que sufren las células a lo largo de su vida. 

Proliferación, diferenciación celular y apoptosis son los mecanismos clave para mantener la homeostasis en órganos y tejidos. 

La apoptosis está relacionada con la activación de proteasas y nucleasas, que se encargan de degradar el DNA en fragmentos, no obstante, también presenta cambios morfológicos, tales como la condensación del núcleo y del citoplasma. Sumado a ello aparecen macrófagos que fagocitan los fragmentos de la célula. 

Las células cancerosas adquieren mutaciones en el DNA, convirtiendo los genes reguladores en oncogenes, mismos que inhibirán el proceso de apoptosis; sin embrago, también factores externos, como  disponibilidad de nutrientes, factores de crecimiento, niveles de oxígeno, perdida de interacciones de la matriz extracelular, y factores internos, como  daños en el DNA y en los telómeros pueden desencadenar en apoptosis.

Entre los genes relacionados con el cáncer y la regulación de la apoptosis, se encuentra el p53, que induce la expresión de proteínas reguladoras (p21 y p16) para bloquear la actividad de los complejos ciclinas-quinasas. Además de que es el encargado de inhibir daño en el DNA ocasionado por radiaciones, falta de oxígeno, entre otros estímulos. 

La pérdida de función de p53 se asocia a la reducción de la apoptosis,  lo cual permite la sobrevivencia de células dañadas y contribuye al desarrollo tumoral.

Por otra parte, otro gen regulador relacionado con el desarrollo de tumores es Bcl-2, que forma parte de una familia de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas, de manera que dicho gen promueve la supervivencia celular inhibiendo el programa de muerte.

En la actualidad, muchas drogas antitumorales inducen apoptosis a partir de la activación de p53, que en comparación con drogas citotóxicas, resultan ser menos mutagenicas, toxicas y con menos probabilidad de generar resistencia.

En conclusión, a pesar de que la apoptosis y la senescencia celular son procesos distintos tienen en común la capacidad de suprimir el desarrollo tumoral de las células, pese a los estímulos cancerígenos. 

 Imagen tomada de la Web. Proceso de apotosis.

Referencias:

Gilberto pardo Andreu, Patricia Hernández Casaña, y Rene Delgado Hernández. (2004). La apoptosis y la senescencia celular: mecanismos supresores de tumores.  

Regulación del ciclo celular

Ciclo celular, sistema de regulación y cáncer 

(Primera síntesis)

Miranda Gálvez Gabriel Vidblain

El ciclo celular, que puede denominarse también como el ciclo de vida de una célula, es una serie de etapas ordenadas por las cuáles la célula se preparara para dividirse. No obstante únicamente ocurre en células eucariotas, ya que por su parte, las células procariotas cuentan con un ciclo de vida distinto conformado por otro tipo de fases (latencia, exponencial, estacionaria y muerte), las cuales no se detallarán.

Sin embargo existen células eucariotas, que por su naturaleza biológica, no pueden dividirse en su etapa madura, un ejemplo de ello son los eritrocitos, las células estriadas multinucleadas y las neuronas, entre otras, que exclusivamente se dividen en su etapa embrionaria.

El ciclo celular se divide en dos grandes fases: Interfase y Mitosis. La Interfase consta de una primer fase de intervalo (G1), una fase de síntesis (S) y por último una segunda fase de intervalo (G2), mientras que la  fase de mitosis consta de profase, metafase, anafase y telofase. 

En la fase G1 la célula aumenta de tamaño, los orgánulos, que anteriormente se dividieron equitativamente en la fase M, crecen de igual manera tanto en tamaño como en número, un ejemplo de ello serían los orgánulos membranosos, tales como retículo endoplásmico, aparto de Golgi, lisosomas,  mitocondrias y cloroplastos en células vegetales, entre otros. También, en la fase G1 la célula se encarga de sintetizar moléculas, compuestos y sustancias necesarias para la progresión de cada fase y la transición de fase en fase. 

Sin embargo debe intervenir un sistema de control para regular la actividad bioquímica que la célula llevará a cabo durante su ciclo de vida. Dicho sistema está conformado por proteínas, que se codifican previamente a partir de ciertos genes, conocidas como ciclinas. 

Existen varios tipos de ciclinas que se encuentran activas, o en su defecto, inactivas en distintas fases del ciclo celular, entre ellas la ciclina A, la ciclina B, la ciclina D y la ciclina E. Sin embargo la regulación del ciclo celular no solo depende de este tipo de proteínas sino también de enzimas, conocidas como quinasas, las cuales ayudarán a formar complejos enzimáticos capaces de inhibir o excitar la progresión del ciclo a partir de la transición de fases. 

No obstante cabe mencionar que para cada tipo de ciclina existe una quinasa especifica con la cual formará dicho complejo, y el cual se activará cuando ocurra una transición de fase, a estos sitios específicos de activación se les denomina puntos de control. 

En dichos puntos los diferentes complejos ciclina-quinasa se encargarán de supervisar que la progresión del ciclo se lleve de manera correcta, ordenada y en medios óptimos, con el fin de evitar futuras anomalías que dañen la integridad de la célula, o bien, del material genético.

Durante la fase G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas 4 o 6 (Cdk4/ Cdk6) y el complejo resultante permite la progresión hacia la fase G1 tardía y, por lo tanto, la transición a la fase S.

Dada la participación de la ciclina D en el proceso de división celular, se ha sugerido que esta proteína podría participar en el desarrollo de distintos tipos de cáncer, tales como el cáncer paratiroideo, linfomas y carcinomas de células escamosas.

Por otra parte, la ciclina E se une a la quinasa dependiente de ciclina Cdk2 en la fase G1 del ciclo celular, ya que es necesaria para la transición G1 a la fase S. El complejo ciclina E-Cdk2 fosforila a una proteína llamada p27, la cual es un inhibidor de la ciclina D, marcándolo para que sea degradado, y promoviendo así la expresión de la ciclina A, lo que permite la entrada y progreso de la fase S.

 

Ahora bien, la ciclina A y la ciclina B se unen a sus quinasas correspondientes, Cdk2 para ciclina A y Cdk1 para ciclina B, participando en la fase de síntesis (S). 

El ciclo celular progresa sin interrupciones, bajo el monitoreo, control y regulación de los mecanismos ya mencionados. Las células normales tienen la capacidad de interrumpir el ciclo celular, cuando ocurre un daño celular y se afecta la maquinaria bioquímica o la información genética involucrada en el ciclo. 

Esta interrupción, o como le llamamos anteriormente punto de control, puede ocurrir en las fases G1, S y G2. La detención del avance del ciclo, tiene la finalidad de brindar el tiempo necesario para reparar los daños. Una vez que los daños han sido reparados, el ciclo continúa hasta la división de la célula. 

Cuando ésta no es capaz de reparar los daños, se activan los mecanismos de muerte celular programados para impedir que se produzcan células hijas con alteraciones en la información genética. En caso contrario, si la célula no muere y queda con un ADN alterado entonces continua hacia la transformación maligna, ocasionando tumorigenesis y finalmente cáncer. Cuando esta detención es prolongada la célula entra en una prolongación de la fase G1 conocida también como la fase G0. 

En dicha fase la célula se mantiene en un estado quiescente, en el cual no lleva a cabo  ninguna reacción bioquímica con el fin de prepararse para una futura división, y de la misma forma tampoco se activan los mecanismos de muerte celular. 

Cabe mencionar que existen diversos tipos celulares de acuerdo a su capacidad para dividirse, entre ellas se encuentran las células lábiles o de división continua, tales como las células de la piel, del tracto digestivo, urinario, respiratorio y tejido hematopoyético; las células quiescentes, tales como las células del hígado, de los riñones, del páncreas, de los músculos y tejido vascular; y finalmente las células indivisibles o permanentes, tales como las células nerviosas, las células musculares esqueléticas y células del musculo cardiaco.

Ahora bien, en la fase de síntesis se produce la replicación o, como su nombre lo dice, la síntesis del DNA, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas.

Con la duplicación del DNA, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Esto asegura que al dividirse cada una de las células tenga una copia completa de ADN. Esta fase tiene una duración de unas diez a doce horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula tipo. 

Finalmente, en la fase G2 se sigue sintetizando ARN y proteínas, se incrementan las proteínas citoplasmáticas y organelos, por lo que la célula aumenta nuevamente de tamaño y por ende esta lista para entrar a la fase M y sufrir su correspondiente división.

Referencias:

Lourdes Rodríguez Fragoso, Efrén Hernández Baltasar, Jorge A Reyes Esparza. (2004). El ciclo celular: características, regulación e importancia en el cáncer. Biotecnología Aplicada21:1-9 pp.

Oscar Peralta-Zaragoza, Margarita Bahena Román, Cynthia Díaz Benítez, Vicente Madrid Marina. (1997).Regulación de ciclo celular y desarrollo de cáncer: perspectivas terapéuticas. Salud Publica de México  39: 1-10 pp.